Agonisti del GLP-1 nella letteratura: semaglutide, tirzepatide, cagrilintide, retatrutide

Che cosa sono gli agonisti del GLP-1?

Il GLP-1 (peptide glucagone-simile 1) è un ormone endogeno della famiglia delle incretine, secreto dalle cellule L dell'intestino dopo l'assunzione di cibo. In letteratura è descritto come un ormone che agisce tramite il recettore del GLP-1 (GLP-1R) ed è associato a:

• la secrezione di insulina glucosio-dipendente
• l'inibizione della secrezione di glucagone
• il rallentamento dello svuotamento gastrico
• l'attivazione del recettore del GLP-1 nelle vie centrali (ipotalamo, tronco encefalico)

Il GLP-1 endogeno viene degradato in pochi minuti dall'enzima DPP-4. Gli agonisti del GLP-1 (GLP-1RA) sono analoghi sintetici con modifiche come sostituzioni di amminoacidi e l'aggiunta di una catena di acido grasso che si lega all'albumina. Queste modifiche aumentano la resistenza alla degradazione e l'emivita. I composti più recenti combinano l'azione sul recettore del GLP-1 con quella su altri recettori: GIP, glucagone o amilina.

I principali composti negli studi pubblicati

Le percentuali che seguono sono variazioni medie del peso corporeo rispetto al basale, come pubblicate nei rispettivi studi randomizzati controllati con placebo. Ogni studio aveva popolazione, durata e disegno diversi, per cui i risultati non sono direttamente confrontabili tra loro.

Semaglutide

• Mono-agonista del recettore del GLP-1, con una catena di acido grasso che si lega all'albumina; emivita di circa 7 giorni.
• Negli studi pubblicati, come lo studio di fase 3 STEP 1 (1.961 adulti con sovrappeso od obesità, 68 settimane), la variazione media del peso corporeo è stata del −14,9% rispetto al −2,4% con placebo.
• L'HbA1c e altri marcatori metabolici sono registrati come endpoint distinti in diversi studi del programma STEP.

Tirzepatide

• Doppio agonista dei recettori GIP e GLP-1; peptide di 39 amminoacidi con una catena di acido grasso C20 ed emivita di circa 5 giorni.
• Nello studio di fase 3 SURMOUNT-1 (2.539 adulti senza diabete, 72 settimane) la variazione media del peso è stata compresa tra −15,0% e −20,9%, a seconda del gruppo di studio, rispetto al −3,1% con placebo.
• In letteratura, l'azione aggiuntiva sul recettore GIP è descritta come la caratteristica principale che distingue la tirzepatide dai mono-agonisti del GLP-1.

Cagrilintide e la combinazione con semaglutide

• La cagrilintide è un analogo dell'amilina a lunga durata d'azione, attivo sui recettori dell'amilina (AMY) e della calcitonina (CTR). L'amilina endogena è co-secreta con l'insulina dalle cellule beta del pancreas.
• Nello studio di fase 3 REDEFINE 1 (3.417 adulti con sovrappeso od obesità, 68 settimane) la combinazione di cagrilintide e semaglutide è stata associata a una variazione media del peso del −20,4%, rispetto al −14,9% con la sola semaglutide, al −11,5% con la sola cagrilintide e al −3,0% con placebo.
• Nello studio di fase 3 REDEFINE 2, in adulti con sovrappeso od obesità e diabete di tipo 2, la variazione media del peso corporeo è stata del −13,7% rispetto al −3,4% con placebo. La variazione dell'HbA1c è riportata separatamente nella pubblicazione.
• Nel catalogo Peptology la combinazione è disponibile come CS10 (cagrilintide + semaglutide).

Retatrutide

• Triplo agonista dei recettori GLP-1, GIP e del glucagone (GCGR); peptide di 39 amminoacidi con emivita di circa 6 giorni.
• Nello studio di fase 2 (338 adulti con obesità o sovrappeso, 48 settimane) la variazione media del peso nel gruppo con la dose più alta studiata è stata del −24,2%, rispetto al −2,1% con placebo.
• Lo studio ha confrontato la retatrutide con il placebo, non con semaglutide o tirzepatide. I confronti tra i composti disponibili derivano da meta-analisi di studi diversi (confronti indiretti) e non da studi di confronto diretto (head-to-head).
• Il programma di fase 3 TRIUMPH è in corso.

Nuove direzioni nella ricerca sul GLP-1

• Agonisti non peptidici: piccole molecole come l'orforglipron sono studiate come agonisti orali del recettore del GLP-1, senza struttura peptidica; i primi dati di fase 2 sono stati pubblicati nel 2023.
• Agonisti multipli: dopo i doppi (GLP-1/GIP) e i tripli (GLP-1/GIP/glucagone) agonisti, si studiano combinazioni con analoghi dell'amilina, come la cagrilintide.
• Formulazioni a rilascio prolungato: sono oggetto di studio preparati che rilasciano la sostanza nell'arco di settimane o mesi.

Meccanismi oltre il metabolismo

Recettori del GLP-1 sono stati individuati anche al di fuori del pancreas: nel cuore, nei vasi, nel rene e nel sistema nervoso centrale. Per questo la segnalazione del GLP-1 è studiata anche in modelli di ricerca cardiovascolari, renali e neurobiologici. In molti di questi ambiti i dati sono preliminari e non consentono conclusioni che vadano oltre il disegno di ciascuno studio.

Conclusioni

Gli agonisti del GLP-1 sono tra le classi di peptidi più studiate nella ricerca metabolica. La letteratura descrive un'evoluzione graduale: dal mono-agonista (semaglutide) al doppio agonista (tirzepatide), alla combinazione con un analogo dell'amilina (cagrilintide) e al triplo agonista (retatrutide). Ogni molecola è stata studiata in un programma diverso, con popolazioni e durate differenti. Per questo le percentuali pubblicate descrivono ciascuno studio separatamente e non rappresentano una classifica delle molecole.

I prodotti Peptology citati nell'articolo sono destinati esclusivamente alla ricerca di laboratorio e non all'uso umano.

Bibliografia

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